Am grundsätzlichen Spielprinzip hat sich auch in „Hitman: Blood Money“ nichts geändert. Noch immer gilt es während eines Levels vorgegebene Ziele zu erreichen. Zumeist handelt es sich bei diesen um auszuschaltende Personen. Auf eurer Abschussliste stehen unter anderem Schauspieler, Kronzeugen und Vize-Präsidenten. Häufig müsst ihr außerdem verschiedene Gegenstände wie Diamantenkoffer oder Beweisfotos mitgehen lassen. Eher selten sind Personen zu beschützen oder zu befreien. Das letzte Ziel einer jeden Mission besteht darin, vom Tatort zu verschwinden. Ab und an könnt ihr zudem diversen optionalen Zielen nachgehen, die euer Honorar erhöhen, aber nicht zwangsläufig erfüllt werden müssen, um das Levelende zu erreichen.
Ein weiteres Hauptmerkmal der Hitman-Reihe war und ist auch weiterhin die offene Spielmechanik. Ihr habt jederzeit die Freiheit zu entscheiden, wohin ihr euch als nächstes begebt und wie ihr euer nächstes Ziel erfüllt. So stellt sich meist die Frage, wie ihr den nächsten Mord möglichst perfekt begeht. Dabei steht euch eine Vielzahl an Möglichkeiten zur Verfügung. Ein kleines Beispiel gefällig?:
