Die Steuerung ist für einen First-Person-Shooter typisch wie eh und je. Mit dem linken Analog-Stick bewegt man Tommy durch die Story, mit dem rechten Stick kann man sich in der Umgebung umsehen. Die LT und RT Schalter sind wiederum für den Schusswechsel zuständig. Während man mit dem rechten Trigger schießt, kann man mit dem linken in den sekundären Modus wechseln, um so beispielsweise in den Snipermodus zu schalten. Mit den Schulterbuttons kann man hingegen die aktuelle Waffe wechseln. Das Digi-Kreuz kann zudem wahlweise für einen schnelleren Zugriff mit seinen Lieblingswaffen belegt werden.
Aufgelockert wird die Story hin und wieder durch Konversationen mit Tommy's Großvater, von dem unser Held unter anderem seine spirituellen Kräfte verliehen bekommt. So kann sich der Automechaniker mit dem Y-Button in den Geist-Modus versetzen, um für Normalsterbliche nicht durchgängige Tore zu passieren. Ohne diese Fähigkeit hätte es Tommy schwer, denn allzu oft heißt es, den lebenden Tommy auf eine Transportebene zu stellen und danach mit dem Geist einen Hebel zu betätigen, um ihn auf die nächstgelegene Ebene zu bringen.
Tommy ist die meiste Zeit seiner Missionen zu Fuß unterwegs, ab und zu zeigen die Entwickler jedoch, dass es anders geht. So muss Tommy im Verlauf seiner Missionen das eine oder andere Mal ein Shuttle finden, das er im Spiel benutzen kann. Die Steuerung dieses Flugobjektes entspricht der Bewegungssteuerung, zusätzlich erscheinen besondere Steuerungshinweise auf dem Bildschirm. Um das Shuttle zu verlassen, muss sich der Spieler nach Andockstellen umsehen, nur dort ist es ihm möglich aus- oder einzusteigen. Das Shuttle bietet zwei verschiedene Angriffsmöglichkeiten: Die Energiekanone für einen direkten Angriff und den Traktorstrahl, um Gegenstände à la Half Life zu bewegen und auf Gegner abzufeuern.
Sterben gehört zum Alltag eines jeden Computerspielhelden, auch in Prey muss unser Hauptprotagonist oftmals dem unnatürlichen Tod durch die zahlreich gesäten Gegner erliegen. Anders als beispielsweise in Call of Duty oder Perfect Dark Zero, gibt es in Prey aber keine Rücksetzpunkte, sondern vielmehr die so genannte Todeswelt, im Spiel auch 'Death Walk' genannt. Dort gilt es als Tommy's Geist, die ultimative Zerstörung zu verhindern. Dazu muss der Indianer sein Geschick mit dem Bogen unter Beweis stellen und rote oder blaue Todesalben töten. Für blaue Todesalben bekommt man Geisteskraft, für rote hingegen Lebensenergie. Hat Tommy ausreichend Alben getötet, wird er von einem Lichtstrahl in den Boden gesogen und kann an der Stelle, an der er zuvor das Zeitliche segnete, weiterspielen.
Seinen Körper kann Tommy aber nicht nur nach seinem Ableben, sondern auch während des Spielgeschehens verlassen. So ist es ihm möglich, in den 'Spirit Walk' zu wechseln und den Gegnern als unsichtbares Geschöpf hinterrücks den Garaus zu machen. Dabei greift der Held auf den Cherokee-Bogen zurück – eine Waffe, die seine Geisteskraft als Munition verwendet. Wenn die Geisteskraftanzeige auf Null sinkt, verschwindet der Cherokee-Bogen.
Einziger Schwachpunkt im Gameplay sind die teils dumm agierenden Söldner. Die künstliche Intelligenz ist meist nicht besonders ausgefuchst und so kann es schon mal vorkommen, dass man sich hinter einem Gegner platziert und dieser unser Atmen schlichtweg überhört. Rendersequenzen gibt es nicht, die Geschichte wird komplett in Spielgrafik erzählt. Dies gibt dem Spiel einen zusätzlichen authentischen Reiz.
