Einzige spielerische Neuerung ist neben der Möglichkeit, ein moderneres Steuerungssystem zu aktivieren, der so genannte Wesker-Mode. Hier ersetzt RE-Antagonist Albert Wesker Billy Coen. Im Vergleich zu letzterem verfügt Wesker über eine Reihe spezieller Fähigkeiten, die ihm unter anderem im Nahkampf deutliche Vorteile gegenüber Feinden verschaffen, was den Spielablauf deutlich actionreicher gestaltet.
Der vielleicht positivste Aspekt von Resident Evil Zero HD liegt in der grafischen Aufbereitung der Neuauflage. Hier haben die Entwickler wirklich ganze Arbeit geleistet. Sein hohes Ursprungsalter ist dem Titel zwar nach wie vor anzumerken, dennoch sorgen messerscharfe Texturen, die düstere Lichtstimmung und eine flüssige Framerate für ein ansprechendes optisches Gesamtbild, besser, als bspw. noch in der Neuauflage des ersten Teils im vergangenen Jahr.
