Die Handlung beginnt kurz nach einem ominösen Vorfall in den Laboren der Area. Ein Virus soll bei einem Experiment ausgebrochen sein und nun nach und nach sämtliche Wissenschaftler befallen haben. Obwohl keiner sagen kann, um was für einen Virus es sich handelt, und ob dessen Bekämpfung möglich ist, wird ein kleiner Trupp von Elitesoldaten in die „Area 51“ geschickt, um dem namenlosen Übel auf den Grund zu gehen. Ihr schlüpft in die Rolle des Teammitglieds Ethan Cole. Nachdem sich sämtliche Ärzte und Wissenschaftler in Notquarantäne begeben mussten, gleicht die Forschungsstation einem gigantischen Gefängnis, aus dem es scheinbar keinen Ausweg mehr gibt. Die einzige Chance, aus diesem Albtraum zu erwachen, ist für euch und eure Männer einen verrückten Professor zu finden, der euch bei der Lösung der Probleme behilflich sein kann. Um dem Spieler eine gute Identifikationsmöglichkeit mit seinem virtuellen Alter Ego bieten zu können, hat Midway keine Kosten und Mühen gescheut, um Star Profiler 'David Duchovny' alias Akte X Detective 'Fox Mulder' als Synchronsprecher zu engagieren. Bereits nach wenigen Spielminuten fällt allerdings auf, dass es so manchem Schauspieler leichter fällt, einen Charakter wirklich zu spielen, als ihm nur seine Stimme zu leihen. Denn im Gegensatz zu anderen professionellen Sprechern wie Kollege Marilyn Manson, der ein Alien spricht, ist Duchovny anscheinend nur wenig begeisterungsfähig. Allzu oft fehlt es ihm an packendem Timbre, bzw. Enthusiasmus, in seinem Sprechorgan. Durch diese Monotonie, gepaart mit einer gewissen Kälte, geht einiges an Atmosphäre verloren. Nichts desto trotz: Kommen wir zurück zum spannenden Geschehen.
Nachdem Cole und seine Kollegen in der „Area 51“ eingetroffen sind, scheinen sich die Ereignisse buchstäblich zu überschlagen. Das Virus breitet sich rasant aus und nach einiger Zeit scheint sich die halbe Forschungsstation in eine Zombiefestung verwandelt zu haben. Das von dem Virus auch Cole´s Teamkameraden befallen werden, versteht sich da fast schon von selbst. Doch als ob ein todbringender Erreger nicht genug wäre, hat die Regierung Cole und seiner Rasselbande noch so einige Nettigkeiten verschwiegen, denn als in den 40er Jahren das Raumschiff abstürzte, haben die Aliens eine eigene Kolonie gegründet. Was es wiederum mit diesen Außerirdischen auf sich hat, erfahrt ihr –größtenteils- im Verlaufe des Spiels.
Die Handlung wird dabei durch zahlreiche aufwändig gemachte Zwischensequenzen, die nahe an Halo 2 Qualität heranreichen, weiter getragen. Während des Spielens haben wir so manches Mal vor der Xbox gesessen und einfach nur die Sequenzen genossen, ohne darauf zu achten, dass im nächsten Moment wieder non Stopp Action ins Haus stand.